Biyolojik İlaçlar (Biyoteknolojik İlaçlar)
Biyolojik ilaçlar1, biyolojik kaynakları veya bunlardan türetilmiş bir veya birden fazla etkin maddeyi içeren ilaçlardır. Bunlardan bazıları insan vücudunda zaten mevcut olup örnekler arasında proteinler, insülin, büyüme hormonu ve eritropoetinler yer almaktadır. Biyolojik ilaçların etkin maddeleri, biyolojik olmayan ilaçların etkin maddelerinin molekül yapısına kıyasla daha büyük ve karmaşıktır. Biyolojik ilaçlar canlı sistemler kullanılarak, genellikle bir proteinin bir canlı hücrede (bakteri veya memeli hücresi gibi) yeniden üretilmesi ile elde edilir.
Biyolojik ilaçların özellikleri büyük oranda üretim sürecinin koşullarına dayanır ve “süreç, üründür” denir. Üretimdeki küçük değişiklikler bile nihai ürünü değişikliğe uğratabilir. Bu nedenle, biyolojik ilaçların üretim süreçlerinin iyi tasarlanması, sağlam, güvenilir ve tam kontrollü olması gerekmektedir.
Biyolojik ürünlere benzersiz özellikler kazandıran üretim sürecinin kendisidir.
Biyobenzer Ürün Tanımı
Biyobenzer ürün1, mevcut bir biyolojik ürüne (referans ürün) yüksek düzeyde benzerlik gösterecek şekilde geliştirilmiş bir biyolojik üründür. Biyobenzerler, daha basit kimyasal yapılara sahip olan ve referans ürünleri ile birebir aynı olduğu düşünülen jenerikler ile aynı değillerdir.
Biyobenzerler, referans ürünün yalnızca “benzeri” olabilir, farklı süreçler nedeniyle iki ürün arasında bazı farklılıklar olabileceği kabul edilir ve sürecin kendisi “ürün” olarak tanımlanır. Bir biyobenzer ve onun referans ürünü, farklı hücre dizileri ve üretim süreçleri ile üretildikleri için birbirinin yapısal olarak aynısı değildir, ancak ürünler yüksek düzeyde benzerdir. Kalite, güvenlilik ve etkililik bakımından önemli bir farklılık bulunmamaktadır. 

1 European Medicines Agency. Questions and Answers on Biosimilar Medicines (Similar Biological Medicinal products) 27 September 2012. EMA/837805/2011

 

Biyobenzer Ürünlerin Geliştirilmesi

Biyobenzer ürünlerin geliştirilmesi sırasında, Totality of Evidence (ToE-Kanıt Bütünselliği) olarak bilinen geliştirme çalışmaları sırasındaki tüm aşamaların toplamından elde edilen sonuçların dikkate alındığı bir yaklaşımın benimsenmesi önemlidir. Biyobenzer geliştirilmesi sırasında olması gereken klinik ve klinik dışı aşamalar aşağıda gösterilmiştir. Bu aşamaların her biri uygun bilimsel yöntemler kullanılıp kalite, güvenlilik ve etkililik ile ilgili benzerliği kanıtlamak için yapılmalıdır.

 

Biyobenzer Ürünlerin Geliştirilme Aşamaları

  1. Analitik karakterizasyon (Yapı & Fonksiyon)
  2. Hayvan (Toksisite, FK/FD & İmmünojenisite)
  3. Klinik Farmakoloji (Insan FK/FD & Immünojenisite)
  4. Klinik doğrulama (Etkililik, Güvenlilik, İmmünojenisite) Onay sonrası çalışmalar/ Farmakovijilans

 

Biyobenzer Ürünlerin Benzerliğinin Kanıtlanması ve Ruhsatlandırılması
Bilimsel veriye dayalı ilaç ruhsatlandırma standartları hasta güvenliği açısından temel öneme sahiptir. Biyolojik ilaçların karmaşık yapısından dolayı, biyobenzer ilaçların jenerik ilaçlardan farklı ruhsatlandırma standartları vardır. Biyobenzerlerin değerlendirilmesi, biyolojik ilaçların ve üretim süreçlerinin belirgin özelliklerine göre tanımlanmış bir onay yolu gerektirir. Biyobenzerler, referans ürünle analitik olarak karşılaştırılmalı, belirlenen farklılıklar değerlendirilerek gerekçelendirilmeli ve ürünün güvenlilik ve etkililiği klinik çalışmalarla desteklenmelidir.

 

“Biyobenzerlik”, referans ürünün biyobenzer ürüne benzerliğini değerlendiren biyobenzer karşılaştırmasının sonuçlarına dayanarak oluşturulur.

 

Ar-Ge programı; iki ürünün etkililiği ve güvenliliğinin benzerliğini karşılaştırmak üzere kalite çalışmalarından (fiziksel, kimyasal ve biyolojik) başlayan, klinik dışı ve doğrulayıcı klinik karşılaştırmalı çalışmalar ile devam eden, immünojenisite çalışmalarını da referans ürün ile karşılaştırmalı olarak içerecek şekilde tasarlanmalıdır. 2005 yılında Avrupa İlaç Kurumu (EMA), ilk kez biyobenzer ilaç ruhsatlandırmasına yönelik özel bir ruhsatlandırma süreci uygulamaya başlamıştır.2

 

Ayrıca, 2009 yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), biyobenzer ilaçların geliştirilmesi ve değerlendirilmesine yönelik olarak, ülkeler için detaylı bir plan işlevi gören kılavuzlar geliştirmiştir.3
En son 2016 yılının Ekim ayında DSÖ tarafından monoklonal antikorların benzer biyoterapötik ürün olarak değerlendirilmesine yönelik bir kılavuz yayınlanmıştır.4

 

DSÖ kılavuzlarında özetlenen minimum standartlar, biyobenzer ürünlere yönelik hem kısa bir onay yolu sağlamak, hem de kaliteli, güvenli ve etkili ilaç standartlarını korumak için geliştirilmiştir.

 

2 European Medicines Agency-Guideline On Similar Biological Medicinal Products-30 October 2005.

3 World Health Organization- Guidelines on evaluation of Similar Biotherapeutic Products- 2009.

4 World Health Organization-Guidelines on evaluation of monoclonal antibodies as similar biotherapeutic products-2016.

Ekstrapolasyon ve İmmünojenisite

Referans ürün, birden daha fazla terapötik endikasyona sahip olabilir. Biyobenzer bir ürün, referans ürünün onaylanmış bir endikasyonu için ruhsat gerekliliklerini karşıladığında, klinik verilerin farklı bir endikasyonda kullanımı desteklemek üzere otomatik olarak ekstrapole edilmesinin uygun olduğu varsayılmamalıdır. Biyobenzer ürünün bir endikasyondaki klinik verilerinin referans ürünün diğer endikasyonlarına ekstrapole edilmesi sağlam bilimsel gerekçelere dayanmalıdır. Bu gerekçeler aşağıdakilerin uygun şekilde değerlendirilmesini gerektirir:5

 

  • Referans ürün ile biyobenzer ürünün etki mekanizmalarının aynı olması ve yeterli düzeyde anlaşılmış olması
  • Karşılaştırmalı klinik çalışmanın, güvenlilik, etkililik ve immünojenisitedeki potansiyel farklara en duyarlı dizaynda gerçekleştirilmiş olması
  • Klinik çalışma yapılan ve yapılmayan endikasyonlar arasındaki risk-fayda dengesindeki farklar
  • Aynı endikasyon içinde ve farklı endikasyonlar arasında hasta popülasyonları arasındaki farklar

 

Biyobenzer ürünlerin ekstrapolasyonuna ilişkin karmaşık hususlar, biyobenzer çalışmalarının ve biyobenzer ruhsat başvurularına ilişkin idari incelemenin sadece teknik, analitik bir düzeye indirgenemeyeceğini doğrulamaktadır. Bir endikasyonda onaylanmış olan güvenlilik ve etkililiğin, bir başka endikasyon için geçerli olup olmadığının açık olmadığı durumlarda, ilave verilere ihtiyaç duyulacaktır. Ekstrapolasyon, veri bütünlüğü ışığında – örnek olarak, kalite, klinik dışı ve klinik veriler – değerlendirilmelidir. Ekstrapolasyon gerekçesi değerlendirilirken hasta güvenliği için potansiyel risk dikkate alınmalıdır.

 

İmmünojenisite; uygulama yolu, dozlama rejimi, hasta ile ilgili faktörler ve hastalık ile ilgili faktörler (örnek olarak, ilaçların birlikte uygulanması, hastalığın tipi, bağışıklık durumu vb.) dahil olmak üzere birden çok faktöre bağlıdır. Dolayısıyla, immünojenisite endikasyonlar arasında farklılık gösterebilir. İmmünojenisitenin, üzerinde çalışılan endikasyondan/ uygulama yolundan, referans ürünün diğer kullanımlarına ekstrapolasyonu gerekçelendirilmelidir.

 

Ekstrapolasyon kararında EMA ve DSÖ tarafından molekül spesifik kılavuzlarda yer alan gereklilikler de dikkate alınmalıdır.

 

5 Similar Biotherapeutic Products, Scientific & Regulatory Considerations – IFPMA.

 

Farmakovijilans ve Risk Yönetim Planı

Biyobenzerler, referans ürün ile aynı olmadıkları için advers olayların düzenli ve doğru bir biçimde izlenmesi ve hastaların, hekimleri tarafından seçilen ilacı kullandığından emin olunması gerekmektedir.
Her yeni onaylanan üründe olduğu gibi, nadir, ancak potansiyel olarak ciddi güvenlilik riskleri, ruhsat onayı öncesi klinik çalışmalar sırasında tespit edilemeyebilir; çünkü klinik araştırma örnekleminin büyüklüğü muhtemelen nadir olayları değerlendirmek için yeterli olmayabilir.
Bu nedenle, biyobenzerlerin klinik güvenliliği (referans ürünlerinde olduğu gibi), devam eden risk-fayda değerlendirmesini kapsayacak şekilde, onay sonrasındaki aşamada devamlılık arzeden bir biçimde yakın olarak izlenmelidir.

Risk Yönetim Planı

Tüm yeni onaylanmış tıbbi ürünlerle ilişkili sınırlı sayıda hasta deneyimi mevcuttur. Bundan kaynaklanan potansiyel riskleri tanımlamak ve izlemek için Risk Yönetim Planı önemli bir araçtır. Ruhsatlandırma prosedürü çerçevesinde başvuru sahibi, güncel uluslararası mevzuat ve farmakovijilans kılavuzlarına uygun olarak, farmakovijilans sistemi ve risk yönetim planını sunmalıdır.

 

Risk Yönetim Planı, referans ürünün kullanımı ile ilişkili olarak belirlenmiş ve potansiyel riskleri göz önünde bulundurmalıdır ve bu hususların pazarlama sonrasındaki takip döneminde nasıl ele alınacağını detaylandırmalıdır.

 

Biyolojik ürünlerde immünojenisite riski yüksektir. İmmünojenisite, bu bağlamda özel olarak ele alınmalıdır. Referans tıbbi ürün veya ürün sınıfı üzerinde uygulanan herhangi bir spesifik güvenlilik izlemi, biyobenzerin farmakovijilans planında yeterli düzeyde ele alınmalıdır.

 

Bütün biyolojik ürünlerde olduğu gibi biyobenzer ürünler için de bir Risk Yönetim Planı gerekmektedir. Risk Yönetim Planı genelde her zaman rutin farmakovijilansı içerecektir ve bazı durumlarda, bir referans üründe olduğu gibi, ek önlemler de gerekli olacaktır.

Biyolojik Ürünlerin İzlenebilirliği

Biyolojik ürünlerin kendilerine has özelliklerinden dolayı (örneğin üretim sürecinin karmaşıklığı, immünojenisiteyi), aynı INN’e (Uluslararası Mülkiyeti Haiz Olmayan İsimlendirme) sahip farklı ürünlerin kolaylıkla ayırt edilebilmesi; yeni ortaya çıkan ve ürüne özel güvenlilik endişeleri ile immünojenisiteyi hızlıca tespit etmek ve ürün yaşam döngüsü içinde değerlendirilmesini sağlamak için esastır.

 

Şüpheli ürünün kesin olarak tanımlanmasını sağlamak için, Advers Reaksiyon Bildirim Formu’nda, diğer ürünlerde olduğu gibi biyolojik ürünlerin marka adı ve seri numarası belirtilmelidir.

Değiştirilebilirlik ve Eczane Düzeyinde İkame

Değiştirilebilirlik kararı için, biyolojik ürünlerin;

  • referans ürünle biyobenzer olup olmadığı,
  • herhangi bir hastada referans ürünle aynı klinik sonuçları üretmelerinin beklenip beklenmeyeceği,
  • bir kişide birden çok kere uygulanan bir biyolojik üründe biyolojik ürün ve referans ürünün dönüşümlü olarak veya
  • birbirinin yerine kullanılmasındaki güvenlilik veya azalmış etkililik riskinin, referans ürünün bu şekilde dönüşümü veya
  • birbirinin yerine kullanım olmadan kullanılmasındaki riskten daha fazla olmadığı,
    değerlendirilmelidir.

 

Bir biyobenzer ürünün ilgili referans biyolojik ürüne biyobenzerliğinin gösterilmesi, herhangi bir hastada tamamen aynı etkililiği ve güvenliliği sağlayacakları ve bu iki ürünün birbirleri ile “değiştirilebilir” olarak değerlendirilebilecekleri anlamına gelmemektedir.

 

Biyolojik ilaçlar arasındaki “değiştirilebilirlik” ve “geçiş” kararı bilimsel verilere dayalı olmalıdır.

 

Değiştirilebilirlik kararı, sadece değiştirilebilirliği kanıtlamak üzere tasarlanmış klinik çalışma verileri doğrultusunda verilmelidir.

 

Bir hastanın hangi tedaviyi kullanacağı hakkındaki nihai karar hekiminin olmalıdır. Hastaların bireysel ihtiyacını en iyi kendi hekimleri değerlendirebilir. Hastalar da bu süreçte yeterince bilgilendirilmeli ve hekiminin aşağıda belirtilenleri değerlendirerek reçetelediği bir biyolojik ürünü almakta olduğu konusunda farkındalığı olmalıdır:

 

  • Mevcut tüm terapötik seçenekler,
  • Farklı tedavilerin potansiyel riskleri ve faydaları,
  • Ürünler arasındaki farklar – örneğin farklı uygulama cihazları,
  • Yeni tedavinin güvenliliğini ve etkililiğini yeterince izleme ihtiyacı (örneğin hasta antikorlarının ölçümü, klinik kayıtların oluşturulması ve hasta anketleri vasıtasıyla klinik sonuçların ölçümü gibi…)

Bu nedenle; Eczane düzeyinde ikame yapılmamalıdır.

 

Bu konuda izlenecek politikalar, klinik seçeneğin bağımsızlığı ve hekimin tedavi özgürlüğü hakkını gözetmeli ve güvence altına almalıdır. Böylece tedavinin devamına ve hekimler ve/veya hastaların tıbbi sebeplere dayalı olarak seçtikleri biyolojik ürünü talep etme esnekliğine olanak tanımalıdır.

Karşılaştırma Çalışmaları Olmayan Biyolojik Ürünler

Karşılaştırma Çalışmaları Olmayan Biyolojik Ürünler (Non-comparable Biotherapeutic Product / NCB) terimi başka bir biyolojik ürünü “kopya” etme amacı taşıyan, mevcut ruhsatlı bir referans biyolojik ürün ile doğrudan karşılaştırılmamış biyolojik tıbbi ürünleri tanımlamak amacıyla önerilmektedir.6 Bu ürünler Dünya Sağlık Örgütü’nün Benzer Biyoterapötik Ürün kılavuzlarına uygun kalite, güvenlilik ve etkililik çalışmaları yapılmadan ruhsatlandırılan ürünlerdir.7 Karşılaştırma çalışmaları olmayan biyolojik ürünlerin klinik profilinin referans ürün ile aynı olması beklenemez ve referans ürün ile benzerliği gösteren kaliteli, başa baş değerlendirmeler ve/veya karşılaştırmalı klinik veriler bulunmaması nedeniyle bu ürünlerin klinik profilleri bilinmemektedir. Mevcut ruhsatlı bir referans biyolojik ürünü kopyalamayı amaçlayan, biyobenzer ürünlerin ruhsatlandırılmasına ilişkin DSÖ kriterlerini taşımayan veya bunlarla uyumlu olmayan (kalite ve klinik dışı özelliklerin yanı sıra klinik güvenlilik ve etkililik yönünden benzerliği başa baş karşılaştırma çalışmaları ile kanıtlanmamış) mevcut ruhsatlandırılmış ya da ruhsatlandırma aşamasında olan ürünler “biyobenzer ürün” olarak tanımlanmamalıdır.

 

6 IFPMA Policy Document Non-Comparable Biotherapeıtics Product – 24 July 2014.

7 World Health Organization-Regulatory Assessment of Approved rDNA-Derived Biotherapeutics-2015